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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中央农村工作会议系列解读⑩科技创新是农业强国建设的重要驱动力******

　　作者：王晓君、毛世平，中国农业科学院农业经济与发展研究所

　　2022年12月召开的中央农村工作会议做出了全面推进乡村振兴、加快建设农业强国的总体战略部署。会议提出要依靠科技和改革双轮驱动加快建设农业强国。我国作为传统农业大国，向农业强国迈进是社会主义现代化强国建设的根本要求，但农业强国建设任务重、涉及范围广，核心利器在于科技创新，科技是农业农村现代化发展的首要驱动力。

　　一、深刻理解科技创新在农业强国建设中重要驱动作用

　　党的十八大以来，国家实施创新驱动发展战略，科技创新被摆在国家发展全局的核心位置。农业科技创新作为国家科技创新重要组成部分，在“三农”发展中的战略地位日益凸显。党的十八大以来，科技创新不断渗透到“三农”发展全局，对现代农业发展的支撑引领作用显著提升，科技已成为农业农村经济社会发展的首要驱动力。党的二十大和中央农村工作会议都突出强调，科技创新是引领农业现代化的第一驱动力。只有通过科技创新，不断提高农业生产效率和农产品国际竞争力，才能让农业产业强起来；只有通过科技创新不断突破资源环境刚性约束，走生态低碳之路，赓续农耕文明，才能让农村美起来；只有通过科技创新，瞄准“农村基本具备现代生活条件”的目标，实施乡村建设行动，才能让农民富起来。未来，必须把科技创新摆在核心战略地位，优先支持，优先发展，走中国特色创新驱动农业强国道路。

　　二、我国农业科技创新突出的三大短板

　　世界农业强国的共性特征之一是农业科技创新能力强，科技对农业的贡献率达到80%左右，2021年我国农业科技进步贡献率为61%，农业科技创新还存在一定差距，突出短板主要体现三个方面。

　　一是农业研发实力整体不断提升，但原始创新能力不足。《2022中国农业科技论文与专利全球竞争力分析报告》指出，我国农业科技论文与专利竞争力稳居全球第一方阵。农业科技论文总发文量、高被引论文量和Q1期刊论文量均排名第一。中国农业发明专利申请以62.83万件保持全球第一。但我国农业基础创新能力不足，部分核心关键技术受制于人。世界农业强国种业已进入“生物技术+人工智能+大数据信息技术”的育种“4.0时代”，我国仍处在以杂交选育和分子技术辅助选育为主的“2.0时代”至“3.0时代”之间，种业原始创新能力不足，缺少重大突破性的理论和方法，关键技术与战略性产品研发水平相对较低，国际竞争力优势相对较弱。

　　二是农业科技创新体系初步建立，但涉农企业创新能力不足。初步形成政府主导、“科研院所+高校+企业”等多层次、多主体参与的农业科技创新体系。我国现有地市级以上农业科研机构974个，农林类院校98所，涉农类规模以上企业约7万家。但农业科技创新体系整体效能不高，短板在涉农企业创新能力不足。《2022中国涉农企业创新报告》显示，我国389家上市涉农企业创新指数为47.28（满分：100），创新能力整体偏低，涉农企业创新投入强度2.60%，为全行业的一半，且尚未成为创新决策和创新组织主体，75%不具备重点科研平台，包括国家级、农业农村部级别的创新平台及博士后工作站。

　　三是建立了世界最大农技推广体系，但基层推广公益性属性不断退化。我国农技推广体系是在计划经济体制下建立，为农业发展做出过极大贡献。截至2020年，农业农村部所属种植业、畜牧兽医、水产、农机化、综合站五个系统，部、省、地、县、乡五级，共有国家农技推广机构7.55万个，农技推广人员51.40万人，如此庞大的农技推广队伍，既服务于分散经营的2.3亿小农户，也服务于生产规模相对较大的300多万家新型农业经营主体，服务范围覆盖全国农业生产区域2400余个县。但当前由于科研、教育与推广体制相互脱节，农业推广资金严重不足，基层公益性农技推广机构在某些地方正在不断退化，基层推广人员队伍正不断萎缩。

　　三、提升农业科技创新能力的主要发力点

　　针对农业科技创新的突出短板，不断突破科技和体制机制障碍，推动高水平农业科技自立自强实现，着重从以下三个方面发力。

　　一是加大农业科技投入，强化农业基础研究。农业强国建设要坚持农业科技优先发展方针，加大农业科技投入，让农业科技投入强度由2020年的0.67%尽快提高到全国科技投入强度平均水平（1.5%），并且逐步接近农业强国水平（2%-3%）。加大基础研究的经费投入比重，由2020年的4.53%逐步提高到10%左右水平，进而达到世界农业强国的水平（15%左右），支撑多领域实现“从 0到 1”的原创性突破创新，强化对基因组学、作物杂交育种理论、预防兽医学、重大病虫害成灾机理等基础研究支撑。

　　二是强化涉农企业技术创新主体地位，提升农业科技创新体系效能。健全优质涉农企业梯度培育体系，尽快培育一批大型国有涉农企业成为国家战略科技力量，扶持一批科技型骨干涉农企业成为创新重要发源地，支持中小微涉农企业创新发展，鼓励专业化技术服务平台企业建立。引导中央企业、民营科技型骨干企业牵头组建创新联合体，开展校企、院企科研人员“双聘”等流动机制试点，尽快落实科研人员到企业兼职兼薪细则，推广涉农企业科技特派员制度。

　　三是促进公益性农技推广体系新跃升，壮大社会化科技服务力量。通过基层乡镇机构改革，规范设置农技推广机构和农技专岗，进一步整合各方人力资源，从农业乡土专家、种养能手、新型农业经营主体技术骨干、公费农科生中充实基层农技人员力量，优化基层农业工作体制机制，给予充足编制和资金支持。通过政府购买农技推广服务清单等方式，支持社会化农业科技服务力量承担可量化、易监管的农技服务。支持农业科技社会化服务组织开展个性化精准化农技服务，引导其与小农户建立紧密的农技推广服务联结机制。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）